چکیده:

سیستم هموستاتیک و التهابی ممکن است یکدیگر را فعال کند. آندومتریوز، بیماری التهابی مزمنی است که ده درصد زنان را تحت تاثیر قرار داده است. هدف از این آزمون مقایسه اثر هموستاتیک بین دو درمانی است که عموما برای زنان مبتلا به آندومتریوز تجویز می شود: سیستم درون رحمی لوونورژسترل (LNG-IUS) و استفاده از لوپرولید استات، آنالوگ هورمون آزاد کننده گنادوتروپین (GnRHa)

کلمات کلیدی: آندومتریوز، لخته شدن خون، لوونرژسترول، آگونیست GnRHa و Progesterone-releasing intrauterine device

مقدمه:

ضرورتا می توان گفت همه موقعیت هایی که می توانند منجر به بروز پاسخ التهابی سیستمیک شوند، می توانند تا حدی سیستم انعقاد را نیز فعال کنند (1و2). در این پروسه ، روند انعقاد می تواند به قدری خفیف باشد که توسط وجود برخی مارکرهای مخصوص شناسایی شود و یا این که به حدی قوی باشد که عوارض بالینی در پی داشته باشد (2). التهاب از طریق تولید و آزاد سازی سایتوکاین ها می تواند روند انعقاد را فعال کند (عمده ترین سایتوکاین هایی که سنتز می شود شامل اینترلوکین 6 ، TNF-α(فاکتور نکروز دهنده توموری آلفا) اینترلوکین 1 و اینترلوکین 2 است). سایر مکانیسم های دخیل در این روند شامل القای بیان فاکتورهای بافتی (TF) ، مهار مسیر های ضد انعقادی (سیستم پروتئین C، مهار کننده های مسیر فاکتور های بافتی و آنتی ترومبین) و فیبرینولیز است (4-2). در طول روند التهاب، پلاکت ها فعال می شوند ، فعال شدن پلاکت ها اثر مستقیم اندوتوکسین ها، واسطه های پیش التهابی و ترومبین است (4). همچنین انعقاد می تواند روند التهاب را از طریق اثر مسیر تشکیل ترومبین-فیبرین تنظیم کند. فیبرین، چسبندگی ماکروفاژ را افزایش می دهد و ترومبین اثر مهمی بر التهاب دارد زیرا می تواند بر سلول های اندوتلیال اثر بگذارد (بیان مولکول های چسبنده را افزایش می دهد و فاکتور فعال کننده پلاکت (PAF) را تحریک کرده و تولید اینترلوکین-6 و اینترلوکین- 8 را افزایش می دهد)، همچنین بر مونوسایت ها و ماکروفاژ ها نیز اثر می گذارد ( تولید اینترلوکین 8) (4).

روش ها:

این آزمون به صورت کنترل شده، open-label، آینده نگر و تصادفی طراحی شده است (www.clnicaltrial.gov:NCT02158845) و در آن 44 بیمار مبتلا به آندومتریوز در محدوده سنی 18 تا 40 سال مورد بررسی قرار گرفتند، این افراد بر اساس درد لگنی و آندوسکوپی که در کلینیک دانشگاه Ribeirao Preto در برزیل انجام گرفت، انتخاب شدند، بازه انجام این مطالعه فوریه 2010 و سپتامبر 2012 بود. تشخیص آندومتریوز بر اساس لاپراسکوپی و هیستولوژی انجام می شود که 3 تا 24 ماه قبل از ورود به آزمون انجام شده بود. همه بیماران درد مزمن لگنی داشتند و هیچ کدام از آن ها حداقل به مدت سه ماه تحت درمان هورمونی قرار نگرفته بودند و یا این که حداقل 6 ماه قبل از شروع آزمون از GnRHa یا مدروکسی پروژسترون استات استفاده نکرده بودند.

نتایج:

62 نفر از بیماران در ابتدا برای شرکت در آزمون دعوت شدند، از این تعداد 6 نفر این دعوت را نپذیرفتند و 12 نفر نیز بر اساس این که واجد شرایط معیارهای خروج بودند، از آزمون خارج شدند. 44 نفر باقی مانده به صورت تصادفی در گروه LNG-IUS(22 نفر) و گروه GnRHa(22 نفر) قرار گرفتند. در گروه GnRHa یکی از بیماران قبل از مصرف دارو باردارشد، سه نفر از بیمارن مجبور به ترک شهری شدند که آزمایش در آن انجام می شد، بنابراین پیگری آزمون را از دست داند. بنابراین در پایان آزمون، گروه LNG-IUS متشکل از 22 بیمار بود، اما گروه GnRHa متشکل از 18 بیمار بود (تصویر یک).

بحث و گفتگو:

در زنان مبتلا به آندومتریوز، استفاده از GnRHa یا LNG-IUS ارتباطی با اثر procoagulant بر متغیرهای هموستاتیک ندارد.

References:

1. Levi M, Opal SM. Coagulation abnormalities in critically ill patients. Crit Care 2006; 10:222.
2. Levi M. The coagulant response in sepsis and inflammation. Hamostaseologie 2010; 30(1):10–2 [14–6].
3. Van der Poll T, Levi M, Hack CE, ten Cate H, van Deventer SJ, Eerenberg AJ, et al. Elimination of interleukin 6 attenuates coagulation activation in experimental endotoxemia in chimpanzees. J Exp Med 1994;179:1253–9.
4. Petaja J. Inflammation and coagulation. An overview. ThrombRes 2011;127(Suppl. 2): S34–7.
5. Welty-Wolf KE, Carraway MS, Miller DL, Ortel TL, Ezban M, Ghio AJ, et al. Coagulation blockade prevents sepsis induced respiratory and renal failure in baboons. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:1988–96.
6. van der Poll. Tissue factor as an initiator of coagulation and inflammation in the lung. Crit Care 2008;12(Suppl. 6):S3.
7. Winkel CA. Evaluation and management of women with endometriosis. Obstet Gynecol 2003;102:397–408.
8. Ozkan S,MurkW, Arici A. Endometriosis and infertility: epidemiology and evidencebased treatments. Ann N Y Acad Sci 2008;1127:92–100.
9. Pabona JM, Simmen FA, Nikiforov MA, Zhuang D, Shankar K, Velarde MC, et al. Kruppel-like factor 9 and progesterone receptor coregulation of decidualizing endometrial stromal cells: implications for the pathogenesis of endometriosis. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:E376–92.
10. Burney RO, Giudice LC. Pathogenesis and pathophysiology of endometriosis. Fertil Steril 2012;98:511–9.
11. Johnson NP, Hummelshoj L. World Endometriosis Society Montpellier Consortium. Consensus on current management of endometriosis. HumReprod 2013;28:1552–68.
12. Bruse C, Bergqvist A, Carlström K, Fianu-Jonasson A, Lecander I, Astedt B. Fibrinolytic factors in endometriotic tissue, endometrium, peritoneal fluid, and plasma from women with endometriosis and in endometrium and peritoneal fluid from healthy women. Fertil Steril 1998;70:821–6.
13. Stein PD, Hull RD, Patel KC, Olson RE, Ghali WA, Brant R, et al. D-dimer for the exclusion of acute venous thrombosis and pulmonary embolism: a systematic review. Ann Intern Med 2004;140(8):589–602.
14. Vieira CS, Ferriani RA, Garcia AA, PintaoMC, Azevedo GD, GomesMK, et al. Use of the etonogestrel-releasing implant is associated with hypoactivation of the coagulation cascade. Hum Reprod 2007;22:2196–201.
15. Lupoli G, Di Carlo C, Nuzzo V, Vitale G, Russo D, Palomba S, et al.Gonadotropinreleasing
16. hormone agonists administration in polycystic ovary syndrome. Effects on bone mass. J Endocrinol Invest 1997;20(8):493–6.
17. Jee BC, Lee JY, Suh CS, KimSH, Choi YM,Moon SY. Impact of GnRH agonist treatment
18. on recurrence of ovarian endometriomas after conservative laparoscopic surgery. Fertil Steril 2009;91(1):40–5.
19. Lidegaard Ø, Nielsen LH, Skovlund CW, Skjeldestad FE, Løkkegaard E. Risk of venous thromboembolism from use of oral contraceptives containing different progestogens and oestrogen doses: Danish cohort study, 2001–9. BMJ 2011;343:d6423.
20. Tichelaar V,Mulder A, Kluin-NelemansH,Meijer K. The acute phase reaction explains only a part of initially elevated factor VIII:C levels: a prospective cohort study in patients with venous thrombosis. Thromb Res 2012;129(2):183–6.
21. O'Donnell J, Tuddenham EG, Manning R, Kemball-Cook G, Johnson D, LaffanM. High prevalence of elevated factor VIII levels in patients referred for thrombophilia screening: role of increased synthesis and relationship to the acute phase reaction. Thromb Haemost 1997;77(5):825–8.
22. Koh SC, Singh K. Levonorgestrel-intrauterine system effects on hemostasis and menstrual blood loss in women seeking contraception. J Obstet Gynaecol Res 2010; 36:838–44.
23. van Vliet HA, Tchaikovski SN, Rosendaal FR, Rosing J, Helmerhorst FM. The effect of the levonorgestrel-releasing intrauterine system on the resistance to activated protein C (APC). Thromb Haemost 2009;101:691–5.
24. Lindoff C, Petersson F, Samsioe G, Astedt B. Treatmentwith a GnRH analogue: effects on hemostatic risk factors for thrombo-embolic disease. Int J FertilMenopausal Stud 1994;39:133–9.
25. Winkler U, Buhler K, Koslowski S, Oberhoff C, Schindler AE. Plasmatic haemostasis in gonadotrophin-releasing hormone analogue therapy: effects of leuprorelin acetate depot on coagulatory and fibrinolytic activities. Clin Ther 1992;14(Suppl. A):114–20.
26. Leung LLK. Overview of hemostasis. Available at: http://www.uptodate.com/home/ store.do. Accessed Sep 20th, 2013.
27. Cleuren AC, Van der Linden IK, De Visser YP,Wagenaar GT, Reitsma PH, Van Vlijmen BJ. 17α-Ethinylestradiol rapidly alters transcript levels of murine coagulation genes via estrogen receptor α. J Thromb Haemost 2010;8(8):1838–46.
28. Levi M, van der Poll T. The role of natural anticoagulants in the pathogenesis and management of systemic activation of coagulation and inflammation in critically ill patients. Semin Thromb Hemost 2008;34:459–68.
29. Nirgianakis K, Bersinger NA,McKinnon B, Kostov P, Imboden S, MuellerMD. Regression of the inflammatory microenvironment of the peritoneal cavity in women with endometriosis by GnRHa treatment. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2013;170(2):550–4.
30. Rosing J, Tans G, Nicolaes GA, Thomassen MC, van Oerle R, van der Ploeg, et al. Oral contraceptives and venous thrombosis: different sensitivities to activated protein C in women using second- and third-generation oral contraceptives. Br J Haematol 1997;97:233–8.
31. HemkerHC,Giesen P, Dieri R, Regnault V, deSmedt E,Wagenvoord R, et al. Calibrated automated thrombin generation measurement in clotting plasma. Pathophysiol Haemost Thromb 2003;33:4–15.
32. Mackie I, Cooper P, Lawrie A, Kitchen S, Gray E, Laffan M, et al. Guidelines on the laboratory aspects of assays used in haemostasis and thrombosis. Int J Lab Hematol 2013;35(1):1–13.